Aptt

Cosa si analizza?
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT, talora abbreviato anche in PTT) esprime una misura della funzionalità delle vie intrinseca e comune della cascata coagulativa. La cascata della coagulazione è finalizzata alla produzione di coaguli per tamponare una lesione nei vasi, arrestare l’emorragia e consentire al tessuto di rimarginarsi e cicatrizzare. La cascata della coagulazione è costituita dai fattori della coagulazione. Si tratta di una serie di proteine che vengono attivate in sequenza a partire dal fattore VII, il quale, dopo associazione al fattore tessutale liberato dalle cellule endoteliali a seguito del danno vascolare, innesca la via estrinseca della coagulazione. Il complesso formato da Fattore VII-Fattore tessutale attiva sia la via comune, sia la via intrinseca della coagulazione. Mentre la via estrinseca funge da innesco per la cascata della coagulazione, la via intrinseca ha la funzione sostenere ed amplificare il processo, convergendo anch’essa nell’attivazione della via comune. Al termine della via comune, l’azione sinergica di via estrinseca ed intrinseca porta alla formazione di un coagulo stabile. Quando inizia un’emorragia a seguito di una lesione, tutte le tre vie della coagulazione devono funzionare efficacemente per garantire una valida emostasi.
Ogni componente della cascata coagulativa deve essere presente in quantità idonea e funzionare efficacemente per assicurare la formazione di un coagulo valido e stabile. In presenza di carenze ereditarie o acquisite di uno o più fattori della coagulazione, o se i fattori non funzionano adeguatamente, può formarsi un coagulo anomalo e può manifestarsi la tendenza ad eccessiva emorragia o trombosi.

In sintesi, l’APTT misura il tempo (in secondi) necessario alla formazione di un coagulo a seguito dell’aggiunta di opportuni reattivi al plasma (la parte liquida del sangue) del paziente in una cuvetta di reazione.

Come viene utilizzato?
L’APTT viene solitamente richiesto in presenza di emorragie o, più raramente, trombosi apparentemente inspiegabili. Con il PT (il quale valuta le vie estrinseca e comune della cascata coagulativa), l’APTT è generalmente richiesto come esame iniziale per identificare la causa di episodi inspiegabili di emorragia o, più raramente, di trombosi. Può essere richiesto come screening in soggetti con episodi di trombosi per valutare la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi. Malgrado non via sia un accordo unanime sulla predittività e sull’efficacia costo-beneficio, APTT e PT possono essere talora richiesti durante lo screening preoperatorio per valutare il rischio emorragico.
L’APTT è anche usato per il monitoraggio della terapia anticoagulante con eparina standard, e talora per valutare l’effetto di terapie anticoagulanti alternative con irudina e argatroban. Questi farmaci sono utilizzati come sostituti dell’eparina in pazienti con trombocitopenia eparina-indotta, rara ma grave complicanza della terapia eparinica caratterizzata da aumentato turnover piastrinico (sviluppo di auto-anticorpi antipiastrine) a seguito di reazione crociata tra il farmaco ed una proteina della membrana piastrinica.

In presenza di valori allungati dell’APTT, qualora sia possibile escludere contaminazione eparinica o variabili preanalitiche (prelievo difficile, campione coagulato, anticoagulante sbagliato), è consigliabile eseguire un test di miscela per distinguere tra deficit di fattori della coagulazione e presenza di auto-anticorpi (inibitori o anticorpi-antifosfolipidi). Questo esame prevede di mescolare in uguali quantità il plasma del paziente ed un pool di plasmi ottenuti da soggetti normali (nei quali si sia preventivamente accertata l’assenza di carenze fattoriali o auto-anticorpi). Se il plasma del paziente presenta qualche carenza fattoriale, il valore dell’APTT deve proporzionalmente “correggersi” (accorciarsi), poiché il pool di plasmi normali compensa la carenza del plasma del paziente. In questo caso, è necessario ricorrere ad ulteriori esami di approfondimento per identificare con precisioneil deficit fattoriale. Se, dopo il test di miscela, il valore permane allungato, l’ipotesi più probabile è la presenza di auto-anticorpi specifici o aspecifici (inibitori o anticorpi antifosfolipidi). In questo secondo caso, si procederà con idonei test di approfondimento per valutare la natura dell’eventuale inibitore (il fattore contro cui è diretto) o la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.

Quando viene prescritto?
L’APTT può essere richiesto, con altri esami come PT, in presenza di episodi di emorragia prolungata o inspiegabile, in pazienti con sospetto di coagulazione intravascolare disseminata (CID), condizione caratterizzata da trombosi disseminata e grave emorragia per progressivo consumo dei fattori della coagulazione, in presenza di malattie epatiche croniche (insufficienza epatica) e talora in pazienti con tromboembolismo venoso o aborti ricorrenti, come test di screening per valutare la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.
Può essere anche prescritto come parte dello screening preparatorio per valutare il rischio emorragico del paziente, soprattutto in previsione di interventi chirurgici con elevato rischio di sanguinamento, in pazienti con una storia clinica personale o familiare positiva per episodi di emorragia (epistassi frequenti, sanguinamento gengivale, ematomi), che possano far sospettare la presenza di deficit ereditari o acquisiti di fattori della coagulazione o inibitori.

In pazienti con terapia anticoagulante con eparina standard per via parenterale (eparina sodica) o sottocute (eparina calcica), l’APTT è ordinato ad intervalli regolari per monitorare ed aggiustare l’effetto della terapia, prevenendo eventuali condizioni di sovra o sotto-dosaggio del farmaco. Quando al paziente in terapia con eparina è embricata la terapia con farmaci anticoagulanti orali (warfarina o acenocumarolo), APTT e PT possono essere richiesti in contemporanea, fino a che il paziente non ha raggiunto la stabilizzazione della terapia anticoagulante orale e l’eparina viene sospesa.

Qual è il significato del risultato dell’esame?
Malgrado un normale valore di APTT rifletta solitamente una normale funzione emostatica, possano essere comunque presenti lievi carenze fattoriali. In linea di massima una carenza di fattori della via intrinseca non determina allungamenti dell’APTT fino a che l’attività del fattore non scende al di sotto del 40-30%. Nondimeno, tale limite può variare considerevolmente da laboratorio a laboratorio e dipende principalmente dal tipo di reattivo utilizzato per la determinazione dell’APTT. In presenza di valori di APTT normali non è nemmeno possibile escludere la presenza di anticorpi anti-fosfolipidi, soprattutto di tipo lupico (Lupus Anticoagulant); anche in questo caso, il tipo di reattivo utilizzato per la determinazione dell’APTT influenza la sensibilità del test. Pertanto, nel sospetto di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi è necessario utilizzare test specifici.
Valori allungati di APTT riflettono un ritardo di coagulazione del plasma in vitro e/o in vivo, a causa dei numerosi motivi descritti in precedenza. Spesso l’allungamento è imputabile ad una carenza fattoriale o ad inibitori specifici o aspecifici che modificano il normale funzionamento della cascata emostatica. Le carenze fattoriali possono essere di natura congenita o acquisita. Il corretto funzionamento di alcuni fattori della coagulazione dipende dalla presenza di vitamina K. Alterazioni della funzionalità epatica o deficit di vitamina K (ridotto apporto dietetico, assunzione di coumarinici, colostasi), sono una causa frequente di carenze dei cosiddetti fattori dipendenti dalla vitamina K (fattori II, VII, IX e X). Le carenze congenite dei fattori della coagulazione possono coinvolgere sia la quantità che la funzione del fattore coinvolto.

Gli inibitori sono anticorpi che si legano specificamente a fattori della coagulazione, come il fattore VIII e IX, o possono essere anticorpi aspecifici, come gli anticorpi antifosfolipidi e/o di tipo lupico, che reagiscono con fosfolipidi piastrinici. Poiché i fosfolipidi sono componenti essenziali della cascata coagulativa inclusi nei reattivi per la determinazione dell’APTT, la presenza di questi anticorpi può determinare un allungamento del tempo di coagulazione, malgrado si associno clinicamente a trombosi e non ad emorragia.

La presenza di eparina determina un allungamento dell’APTT, qualora sia utilizzata in terapia o contamini il campione. L’eparina è somministrata per via parenterale (endovenosa) o sottocutanea nella prevenzione o nella terapia del tromboembolismo venoso. La somministrazione di eparina non frazionata (standard) può richiedere un monitoraggio di laboratorio per evitare sovra dosaggio (eccessivo rischio emorragico) o sottodosaggio (inefficacia terapeutica con rischio di episodi trombotici). L’APTT può essere pertanto richiesto per il monitoraggio della terapia con eparina standard o con farmaci analoghi (irudina o argatroban). La terapia con eparina a basso peso molecolare non richiede solitamente monitoraggio. In particolari situazioni (inefficacia clinica, pazienti con insufficienza renale), può essere indicato il monitoraggio della terapia con eparina a basso peso molecolare; in queste circostanze l’APTT ha scarso significato ed è preferibile ricorrere al dosaggio del fattore X attivato, disponibile tuttavia solamente in alcuni laboratori di riferimento.

Un valore accorciato dell’APTT può essere riscontrato in presenza di elevate concentrazioni di fattore VIII. Ciò può accadere soprattutto in pazienti con reazioni infiammatorie, traumi o condizioni flogistiche. Si tratta generalmente di situazioni temporanee, che non richiedono il monitoraggio mediante APTT, poiché al risolversi della patologia l’APTT ritorna contestualmente nei limiti dell’intervallo di riferimento. Nondimeno, valori permanentemente accorciati di APTT, e quindi non direttamente riconducibili a contestuali situazioni infiammatorie, potrebbero rappresentare un fattore di rischio aggiuntivo per tromboembolismo venoso.

Valori falsamente allungati (o accorciati) di APTT potrebbero essere imputabili a:

Problemi preanalitici, tra i quali:

Campioni scarsi ed insufficienti (allungamento), in cui il rapporto tra anticoagulante e sangue nella provetta non è rispettato.
Pazienti con valori diminuiti o aumentati di ematocrito.
Contaminazione eparinica (allungamento). E’ la situazione più frequente, soprattutto qualora il campione sia prelevato da dispositivi di infusione permanenti o semipermanenti (soprattutto cateteri) trattati con eparina per mantenerne la pervietà.
Campioni coagulati per attivazione (accorciamento) o consumo (allungamento) dei fattori della coagulazione.
Inibitori aspecifici, come il Lupus Anticoagulant (LA). In presenza di LA, l’allungamento dell’APTT o di test da esso derivati non è correggibile completamente mediante il test di miscela con un plasma normale, ma aggiungendo un eccesso di fosfolipidi alla miscela di reazione.
Un inibitore specifico. Malgrado sia un evenienza rara, alcuni pazienti possono sviluppare anticorpi che neutralizzano l’attività di alcuni fattori della coagulazione, soprattutto i fattori VIII e IX. Gli inibitori si sviluppano generalmente in pazienti con gravi carenze congenite dei suddetti fattori in terapia sostitutiva (ad esempio, nel caso di pazienti con emofilia A è somministrato il fattore VIII) e, molto più raramente, in pazienti non emofilici in associazione a patologie autoimmuni sistemiche, in gravidanza o spontaneamente. Anche in questi casi, la presenza di inibitori specifici determina un allungamento dell’APTT che non è completamente corretto dal test di miscela con plasma normale.
Terapia anticoagulante con eparina standard (solitamente l’intervallo terapeutico dell’APTT è compreso da 1.5 a 2.5 volte il valore di base del paziente).
Warfarina ed altri farmaci coumarinici. Malgrado l’APTT non sia utilizzato per il monitoraggio della terapia con questi farmaci, il suo valore può essere aumentato.
Increased PTT levels may also be seen with leukemia and with Von Willebrand’s disease.

Cos’altro si deve conoscere?
Qualora sia stata instaurata terapia eparinica, l’identificazione della causa precisa di un valore allungato di APTT è molto complessa. In pazienti con trombosi o emorragie inspiegabili è sovente richiesto l’APTT, assieme ad altre analisi per valutare il rischio trombotico o emorragico, prima di iniziare la terapia idonea al caso in questione. Se ciò non è possibile, è meglio rimandare la valutazione diagnostica del paziente alla risoluzione della patologia.

Altri esami che possono essere richiesti in associazione all’APTT sono: conta piastrinica (esame da richiedere sempre in pazienti in terapia eparinica per identificare tempestivamente l’eventuale sviluppo di trombocitipenia eparina-indotta), test di trombina (può essere di ausilio nel valutare una eventuale contaminazione eparinica) e fibrinogeno, che può essere utile per escludere l’ipofibrinogenemia quale causa potenziale di un allungamento dell’APTT.

1. L’APTT è sempre utilizzato nel monitoraggio della terapia eparinica ?
2. L’APTT dovrebbe essere sempre eseguito in tutti ?
3. Come è possibile modificare il valore dell’APTT ?

1. L’APTT è sempre utilizzato nel monitoraggio della terapia eparinica?
Non è utilizzato in due situazioni. 1) Durante terapia eparinica ad alte dosi, come durante interventi di cardiochirurgia, le dosi somministrate sono così elevate che l’esame perde sensibilità o può addirittura risultare non coagulabile. In questo caso si rivela più utile l’Activated Clotting Time (ACT). 2) La terapia con eparina a basso peso molecolare (LMWH – low molecular weight heparin), utilizzata soprattutto nella prevenzione del tromboembolismo venoso, non richiede solitamente monitoraggio, tranne che per alcune eccezioni (insufficienza renale, inefficacia terapeutica). In questo caso, tuttavia, non si esegue l’APTT, ma il dosaggio del fattore X attivato (Xa).

2. L’APTT dovrebbe essere sempre eseguito in tutti?
Non è generalmente necessaria la determinazione dell’APTT in tutti i soggetti sani ed asintomatici, poiché essere no deve essere considerato un testi di screening routinario. Può invece essere richiesto in pazienti con sintomi emorragici o, più raramente, trombotici. L’esame può essere eseguito in pazienti asintomatici come parte dello screening preoperatorio. In questa circostanza può essere richiesto qualora la storia clinica sia inaffidabile o indisponibile, o in relazione alla natura dell’intervento (procedure chirurgiche ad elevato rischio emorragico), per definire a priori il rischio emorragico.

3. Come è possibile modificare il valore dell’APTT?
Il valore dell’APTT difficilmente muta in relazione a cambiamenti dello stile di vita (a meno che non vi insorga una carenza di fattori della coagulazione per deficit di vitamina K). Generalmente l’APTT riflette l’integrità del sistema emostatico. In presenza di valori allungati di APTT per carenze fattoriali o inibitori, il trattamento delle suddette situazioni può determinare una normalizzazione. Se l’APTT è allungato a causa di una condizione temporanea o acquisita, la normalizzazione può avvenire brevemente, contestualmente alla risoluzione della patologia.