Varianti emoglobiniche

Varianti Emoglobiniche Comuni

• Emoglobina S: questa rappresenta l’emoglobina principale negli individui affetti da anemia falciforme. Circa l’8% degli Americani che discendono da Africani sono portatori della mutazione dell’Hb S in uno dei loro due geni beta (lo 0,15% di Americani Africani sono affetti da anemia falciforme). Quelli con la variante emoglobinica S possiedono due catene beta anormali (ßS) e due catene alfa normali (a). La presenza dell’emoglobina S determina la deformazione degli eritrociti che assumono così una forma a falce quando esposti a limitate quantità di ossigeno (come accade per esempio durante un esercizio fisico). Gli eritrociti a falce possono ostruire piccoli vasi sanguigni, causando dolore ed indebolendo la circolazione, diminuire la capacità di trasportatori di ossigeno degli eritrociti e diminuire la vita delle cellule. Una singola copia di beta anormale (ßS) non causa sintomi fino a quando non si trova in combinazione con un’altra mutazione emoglobinica, come quella che determina l’HbC (ßC).
• Emoglobina C: circa il 2-3% dei discendenti degli Africani di occidente sono eterozigoti per l’emoglobina C (possiedono cioè una copia di ßC). La patologia legata all’emoglobina C (osservata negli individui omozigoti, quelli che possiedono due copie di ßC) è rara e relativamente poco severa. Essa causa di solito una lieve anemia emolitica ed un ingrossamento della milza da lieve a moderato.
• Emoglobina E: l’emoglobina E rappresenta una delle varianti emoglobiniche della catena beta, più comuni al mondo. Risulta prevalente nel Sud-Est asiatico, specialmente in cambogia, Laos e Tailandia e negli individui che discendono dalle popolazioni del Sud-Est asiatico. Gli individui omozigoti per Hb E (che possiedono cioè due copie di ßE) generalmente manifestano una anemia emolitica moderata, microcitemia ed un ingrossamento moderato della milza. Una singola copia del gene dell’emoglobina E non causa sintomi fino a quando non si trova in combinazione con un’altra mutazione, come quella che determina il tratto beta talassemico.
• Varianti Emoglobiniche Meno Comuni
• Esistono molte altre varianti. Alcune sono silenti- non causano segnali o sintomi- mentre altre incidono su funzionalità e/o stabilità della molecola dell’emoglobina. Esempi di queste varianti includono: Emoglobina D, Emoglobina G, Emoglobina J, Emoglobina M ed Emoglobina Constant Spring, una mutazione nel gene globinico alfa che risulta in una catena alfa (a) di lunghezza anormale ed una molecola di emoglobina instabile. Esempi aggiuntivi di catena beta variante sono:
• Emoglobina F: Hb F rappresenta l’emoglobina principale prodotta dal feto ed il suo ruolo è quello di trasportare l’ossigeno in maniera efficiente in un ambiente a basso contenuto di ossigeno. La produzione di emoglobina F termina alla nascita e diminuisce ai livelli dell’adulto all’età di 1-2 anni. Hb F può essere elevata in diverse malattie congenite. I livelli possono essere da normali ad elevati nella beta talassemia e sono frequentemente elevati negli individui con anemia falciforme e nella beta talassemia a cellule falciformi. Gli individui con malattia a cellule falciformi ed incremento dei livelli di Hb F hanno spesso un fenotipo moderato dal momento che la presenza di emoglobina F inibisce la falcizzazione degli eritrociti. I livelli di Hb F sono inoltre incrementati in una rara condizione chiamata persistenza ereditaria di emoglobina fetale (HPFH). Si tratta di un gruppo di disordini ereditari nei quali I livelli di Hb F sono incrementati in assenza di segni o caratteristiche cliniche della talassemia. Mutazioni diverse causano la HPFH in differenti gruppi etnici. L’Hb F può anche essere aumentata in alcune condizioni acquisite caratterizzate da danno di produzione degli eritrociti. Leucemie ed altri disordini mieloproliferativi sono inoltre spesso associate con elevati livelli di Hb F.
• Emoglobina H: Hb H è un’emoglobina anormale che si trova in alcuni casi di talassemia. È composta da quattro catene globiniche beta (ß) ed è prodotta in risposta ad una severa carenza di catene alfa (a). Sebbene ciscuna catena globinica beta (ß) risulti normale, il tetramero composto dalle quattro catene beta non funziona normalmente. Esso, infatti, presenta una incrementata affinità per l’ossigeno, che viene così catturato anziché rilasciarto ai tessuti ed alle cellule.
• Emoglobina Barts: Hb Barts si sviluppa nel feto con alfa talassemia. Si forma da quattro catene proteiche gamma (?) in presenza di carenza di catene alfa, in modo analogo alla formazione di emoglobina H. L’Hb Bart scompare subito dopo la nascita in seguito alla riduzione di produzione di catene gamma.
• Un individuo può ereditare due diversi geni anormali, uno da ciascun genitore. Tale condizione è conosciuta come eterozigote o doppio eterozigote. Alcune combinazioni clinicamente rilevanti sono elencate di seguito.
• Malattia da emoglobina SC. L’ereditare un gene beta S ed un gene beta C determina la malattia da emoglobina SC. Gli individui affetti manifestano una blanda anemia emolitica ed un moderato ingrossamento della milza. Le persone con malattia da emoglobina SC possono sviluppare le stesse complicazioni vaso-occlusive (ostruzione dei vasi sanguigni) osservate nell’anemia falciforme, sebbene la maggior parte dei casi siano meno gravi.
• Malattia da cellule falciformi ed emoglobina D. Gli individui con Malattia da cellule falciformi ed emoglobina D hanno ereditato una copia del gene dell’emoglobina S ed una di emoglobina D- Los Angeles (o D-Punjab). Questi pazienti possono presentare occasionali crisi falcemiche e moderata anemia emolitica.
• Emoglobina E-beta talassemia. Gli individui doppi eterozigoti per l’emoglobina E e la beta talassemia hanno un’anemia che può variare in severità da mite (o asintomatica) a severa.
• La talassemia beta a cellule falciformi varia in severità, a seconda del tipo di mutazione per la beta talassemia ereditata. Alcune mutazioni risultano in una diminuzione di produzione di emoglobina beta (beta+) mentre altre la eliminano completamente (beta0). La talassemia a cellule falciformi- beta+ tende ad essere meno severa della talassemia a cellule falciformi- beta0. I pazienti con talassemia a cellule falciformi- beta0 sono inclini ad avere più cellule irreversibilmente a falce, problemi vaso occlusivi più frequenti ed una anemia più severa rispetto ai pazienti con talassemia a cellule falciformi- beta+. Risulta spesso difficile distinguere tra anemia falciforme e talassemia a cellule falciformi- beta0.

Come sono testate?

Tests di laboratorio
Il test di laboratorio per le varianti emoglobiniche consiste in una esplorazione della “normalità” degli eritrociti (RBCs), una valutazione dell’emoglobina contenuta nei RBCs ed una analisi delle relative mutazioni o delezioni geniche. Ciascun test fornisce un pezzo del puzzle dando ai clinici una informazione importante sulle varianti che possono essere presenti. I tests che sono ordinati per le varianti emoglobiniche sono utilizzati anche per l’analisi della talassemia. La ricerca di entrambe è importante perchà talvolta la talassemia è ereditata insieme ad una variante emoglobinica.

CBC (conteggio cellulare del sangue). Il CBC rappresenta un’istantanea delle cellule che circolano nel nostro sangue. Tra le altre cose, il CBC dirà al medico quante cellule rosse sono presenti, quanta emoglobina è contenuta in essi e darà al medico una valutazione della dimensione e della forma degli eritrociti presenti. Il volume corpuscolare medio (MCV) è una misura della dimensione degli eritrociti. Un basso valore di MCV è spesso il primo indicatore di talassemia. Se l’MCV è basso ed è stata esclusa una carenza di ferro, l’individuo può essere un portatore del tratto talassemico o avere una delle varianti emoglobiniche che causano microcitosi (per esempio Hb E).

Striscio di sangue (definito anche striscio periferico e differenziale manuale quando vengono esaminate le cellule bianche). In questo test, un laboratorista esperto esamina al microscopio uno strato sottile di sangue  adagiato su un vetrino e trattato con una colorazione speciale. Può essere stabilito e valutato il numero ed il tipo di cellule ematiche bianche, rosse e piastrine allo scopo di rilevare se si tratta di cellule normali e mature. Una varietà di patologie colpisce la normale produzione di cellule ematiche. Gli eritrociti possono essere:

• Microcitici
• Ipocromici
• Variare in dimensione (anisocitosi) ed in forma (poichilocitosi)
• Possedere un nucleo (non normale in RBC maturo).
• Avere una distribuzione irregolare di emoglobina (producendo delle “cellule bersaglio” che al microscopio appaiono come un centro di un bersaglio).

Tanto maggiore è la percentuale di eritrociti che appaiono anormali, tanto più elevata è la probabilità della presenza di una patologia sottostante e del danneggiamento della capacità di trasporto dell’ossigeno.

Test per la variante emoglobinica. Questi tests identificano il tipo e misurano la quantità relativa delle emoglobine presenti negli eritrociti. La maggior parte delle varianti comuni può essere identificata utilizzando uno di questi tests o una loro combinazione. La quantità relativa di ciascuna variante emoglobinica rilevata può aiutare a diagnosticare le combinazioni di emoglobina variante e talassemia (individuo eterozigote).

Analisi del DNA. Questo test è utilizzato per indagare la presenza di delezioni e mutazioni nei geni che producono le globine alfa e beta. Possono essere condotti studi di famiglie per valutare lo stato di portatori ed i tipi di mutazioni presenti in altri membri della famiglia. Il test del DNA non è praticato nella routine, ma può essere utilizzato per diagnosticare varianti emoglobiniche, talassemia e per determinare lo stato di portatore.

Perchè vengono eseguiti?
Il test per le varianti emoglobiniche viene eseguito per:

• Vagliare le varianti emoglobiniche comuni nei nuovi nati. In tutti gli stati questa è diventata una parte standard del programma di screening neonatale. I neonati con varianti quali Hb S possono trarre beneficio da una rilevazione ed un trattamento precoci.
• Lo screening preanatale viene anche effettuato in alcune aree dove le madri sono ad elevato rischio: quelle con un substrato etnico associato ad una elevata prevalenza di varianti emoglobiniche (come quello dei discendenti dagli africani) e quelle in cui membri della famiglia sono affetti. L’indagine di massa può anche essere praticata unitamente alla consulenza genetica prima di una gravidanza per determinare lo stato di potenziale portatore dei familiari.
• Identificare varianti nei familiari asintomatici con un figlio affetto.
• Identificare varianti emoglobiniche in quegli individui che mostrano sintomi inspiegabili quali anemia, microcitosi e/o ipocromasia. Il test può essere richiesto anche come parte di una indagine per anemia.

Cosa devo sapere?
Le trasfusioni di sangue possono interferire con il test delle varianti emoglobiniche. Un paziente dovrebbe aspettare diversi mesi dopo una trasfusione prima di effettuare il test. Tuttavia, in pazienti con anemia falciforme, il test può essere effettuato dopo una trasfusione per determinare se è stata trasfusa una quantità sufficiente di emoglobina normale, per ridurre il rischio di danneggiamento degli eritrociti dovuto a falcizzazione.

Dal momento in cui i programmi di screening preanatale hanno incominciato ad includere il test per le varianti emoglobiniche, sono stati scoperti centinaia di bambini portatori. Ciò è dovuto al miglioramento della tecnologia e non ad un incremento della prevalenza delle mutazioni geniche. La salute del bambino non è compromessa dall’avere una singola copia mutata del gene, ma la disponibilità di questa nuova informazione ha enormemente incrementato il bisogno di informazione circa le varianti emoglobiniche e la loro ereditarietà.